Cоветы врача

Причины появления папиллом на теле

Пиллома конъюнктивы — приобретенная доброкачественная плоскоклеточная опухоль, которая может проявиться в любом возрасте, но чаще всего на третьем и четвертом десятилетиях жизни. Папилломы были связаны с инфекцией вирусом папилломы человека (ВПЧ), обычно типами 6 и 11.

Хотя гистопатологическая диагностика остается золотым стандартом, появление новых неинвазивных методов визуализации, таких как оптическая когерентная томография (ОКТ), меняет способы диагностики и лечения опухолей поверхности глаза, включая папилломы конъюнктивы. Лечение этих поражений может оказаться сложной задачей для лечащего врача, поскольку не все поражения реагируют на медикаментозное и/или хирургическое лечение и фактически могут ухудшиться после хирургических манипуляций.

В этом обзоре обсуждаются эпидемиология, патофизиология, клинические характеристики и диагностика папилломы конъюнктивы, включая использование ОК. Показания, эффективность и побочные эффекты доступных в настоящее время вариантов лечения также рассматриваются для выбора наилучшего подхода к лечению.

История 

Первый зарегистрированный случай папилломы конъюнктивы датируется 1883 годом,описали небольшую красноватую массу возле внутреннего угла глазной щели 14-летней девочки с дискомфортом и медленным увеличением в размерах в течение 5 лет. С тех пор, в результате научных достижений в понимании патофизиологии и лечения папилломы конъюнктивы, среди офтальмологов и других офтальмологов возросли как осведомленность, так и знания об этом заболевании.

Папиллома конъюнктивы – приобретенная доброкачественная опухоль, возникающая из многослойного плоского эпителия конъюнктивы. Он может встречаться как у детей, так и у взрослых, как правило, с медленным прогрессирующим течением. Эта опухоль обычно легко идентифицируется при клиническом обследовании, поскольку конъюнктива является хорошо видимой структурой, хотя тарзальные поражения могут быть пропущены при отсутствии выворота века.

Лечение папилломы конъюнктивы разнообразно, и описаны как медикаментозные, так и хирургические подходы. Течение папиллом может осложняться множественными рецидивами, особенно в детской популяции. Для офтальмолога важно знать инструменты, доступные для помощи в диагностике папилломы, и понимать доступные варианты медикаментозного и хирургического лечения.

Эпидемиология

В целом папилломы конъюнктивы составляют от 1 до 16% поражений конъюнктивы, наблюдаемых у взрослых, и от 1 до 10% поражений, наблюдаемых у детей и подростков  частоты различаются в зависимости от исследуемой популяции. Папилломы конъюнктивы чаще встречаются у мужчин и чаще всего встречаются в возрасте от 21 до 40 лет с прогрессивным снижением заболеваемости в последующем. Это возрастное распределение аналогично тому, которое наблюдается при инфицировании вирусом генитальной папилломы человека (ВПЧ) у сексуально активных взрослых . Основным зарегистрированным фактором риска конъюнктивальной папилломы является инфекция ВПЧ, при этом исследования в литературе сообщают об обнаружении ВПЧ в 44–92% папиллом конъюнктивы.

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что ультрафиолетовое (УФ) излучение, курение и иммунодефицит являются потенциальными факторами риска. Исследование, проведенное в Иране, показало, что папилломы чаще возникают в группе с пребыванием на солнце < 180 дней в году. Что касается вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), то, хотя исследования показали, что он является фактором риска плоскоклеточной неоплазии поверхности глаза, это не было показано для папилломы. Единственным слабым предположением в литературе был случай агрессивной папилломы, связанной с ВПЧ 33 типа, который, как считается, имел усиленный рост из-за иммунодефицита у ВИЧ-положительного человека. Наконец, хотя повышенный риск развития генитальных папиллом был связан с употреблением табака, исследования еще не изучали взаимосвязь между курением и конъюнктивальной папилломой.

Ассоциация ВПЧ

ВПЧ представляет собой вирус с двухцепочечной кольцевой ДНК семейства папилломавирусов с эпителиальным тропизмом, обладающий онкогенным потенциалом. ВПЧ подразделяют на пять родов: альфа-(α)-, бета-(β)-, гамма-(γ)-, мю-(μ)- и ню-(ν)-вирусы папилломы (PV), из которых обычно идентифицируют α-PV. в поражениях половых органов, тогда как (β)-, (γ)-, (μ)- и (ν)-PV преимущественно выделяют в поражениях кожи . На сегодняшний день идентифицировано более 150 типов ВПЧ, классифицированных как низкий или высокий риск в соответствии с их эпидемиологической связью с раком шейки матки.

Типы ВПЧ 6 и 11 наиболее часто выявляются в папилломах конъюнктивы  с зарегистрированной частотой от 44,4 до 75,4% и от 4,71 до 28% от всех поражений. соответственно. Кроме того, сообщалось о коинфекции различными типами вируса папилломы, поскольку в одном исследовании у человека были выявлены типы ВПЧ 6/11 и 16 в конъюнктивальной папилломе . Типы ВПЧ 6 и 11 низкого риска в основном выявляются у детей и взрослых с конъюнктивальными папилломами , в то время как типы ВПЧ 16 и 18 высокого риска в основном обнаруживаются у взрослых. Это, по-видимому, согласуется с тем фактом, что большинство остроконечных кондилом связаны с типами ВПЧ низкого риска, в то время как типы высокого риска в основном связаны с внутриэпителиальной неоплазией шейки матки и раком шейки матки . Способ передачи ВПЧ через глаза, как полагают, варьируется от вертикальной передачи от матери ребенку во время родов до прививки через глазной контакт с загрязненными поверхностями или руками . Сообщалось о сосуществовании или наличии в анамнезе остроконечных кондилом, кожных и конъюнктивальных папиллом, что означает, что ВПЧ-инфекция может одновременно появляться в нескольких местах . Наличие ВПЧ действительно было обнаружено на пальцах рук пациентов (37,5% женщин, n  = 3; 69% мужчин, n  = 9) с остроконечными кондиломами, однако связь между конъюнктивальными и генитальными/анальными папилломами не ясна. В исследовании 17 женщин с дисплазией шейки матки, связанной с ВПЧ, ДНК ВПЧ 16 была обнаружена как в лимбальных, так и в цервикальных мазках с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 35% пациенток , хотя конъюнктивальные папилломы отсутствовали. В другом исследовании сообщалось, что сосуществующие генитальные бородавки и папилломы конъюнктивы наблюдались у 4% пациентов.

Несколько групп подтвердили наличие ВПЧ в плоскоклеточной папилломе с использованием анализа гибридного захвата и ПЦР. Как упоминалось выше, ВПЧ был обнаружен в 44–92% папиллом конъюнктивы . Два из этих исследований выявили ВПЧ в 92 и 81% из 52 и 165 образцов соответственно.

Роль ВПЧ в доброкачественных и злокачественных поражениях конъюнктивы не совсем ясна, поскольку было обнаружено, что нормальная конъюнктива содержит ВПЧ. Как указано выше, хотя в одном исследовании ВПЧ не был обнаружен в нормальных конъюнктивах ( n  = 20), в двух других он был обнаружен . Один из них выявил ВПЧ 16/18 типов у 32% нормальных образцов ( n  = 19), а другой выявил ВПЧ 16 типа у 76,5% пациентов с нормальной поверхностью глаза ( n  = 17). Следовательно, ВПЧ может способствовать развитию поражений папилломы, но также может быть обнаружен в нормальных тканях.

Разработка вакцины против ВПЧ и ее использование в программах иммунизации направлены на снижение распространенности колонизации ВПЧ. В Соединенных Штатах доступны 3 профилактические вакцины против ВПЧ: бивалентная вакцина нацелена на ВПЧ 16 и 18; четырехвалентный нацелен на ВПЧ 6, 11, 16 и 18; и 9-валентные нацелены на ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58. До появления вакцины распространенность ВПЧ 6, 11, 16 и 18 составляла 11,5 и 18,5% у женщин в возрасте 14–19 ( n  = 1363) и 20–24 ( n  = 432) лет соответственно. Через шесть лет после появления вакцины распространенность снизилась на 64 и 34% в вышеупомянутых возрастных группах. То же исследование показало, что в эпоху вакцин распространенность ВПЧ среди вакцинированных и невакцинированных женщин в возрасте 14–24 лет составляла 2,1% против 16,9% соответственно. Хотя влияние на папиллому конъюнктивы неизвестно, вакцинация против ВПЧ 6 и 11 может снизить заболеваемость папилломой конъюнктивы в будущем.

Клинические проявления папиллом конъюнктивы

Пациенты могут проявлять широкий спектр симптомов в зависимости от размера и расположения опухоли. Небольшие поражения обычно протекают бессимптомно, в то время как более крупные поражения могут вызывать ощущение инородного тела и сухость из-за неадекватного закрытия век и хронического образования слизи. Кроме того, у пациентов могут наблюдаться кровоизлияния в конъюнктиву и/или косметические нарушени. Нарушение зрения может возникать при обширных папилломах, а у детей может развиться амблиопия, если блокируется зрительная ось. Папилломы конъюнктивы редко могут вызывать полную обструкцию канальцевого и носослезного протока и прорастать в носослезный мешок, вызывая эпифору, кровавые слезы и носовое кровотечение.

Морфологически папилломы конъюнктивы могут иметь экзофитный (сидячий или на ножке), смешанный или инвертированный характер роста. Они обычно характеризуются многочисленными ветвями или пальцевидными выступами эпителия, окружающими сердцевину из высоковаскуляризированной соединительной ткани (рис. 1 , а и б). Нижележащие сосуды часто выглядят как множественные сосудистые петли типа «шпильки».

Обширная тарзальная конъюнктивальная папиллома. а . Фотография 50-летнего белого мужчины со сливным папилломатозным поражением, сделанная с помощью щелевой лампы, при вывороте века. б. Классические сосудистые валии или пальцевидные выросты легко визуализируются под прозрачным эпителием.

Папилломы могут быть односторонними или двусторонними, одиночными или многоочаговыми. Поражения у детей часто крупнее, чем у взрослых, и чаще бывают многоочаговыми. Эти многоочаговые поражения могут сливаться с образованием массивной папилломы. У взрослых папилломы обычно представляют собой одиночные опухоли на ножке с аномальным рисунком кровеносных сосудов в виде «шпильки» . Важным способом дифференциации папилломы от OSSN является поднятие края папилломы для поиска ножки, наличие которой почти патогномонично для папилломы. С другой стороны, OSSN, скорее всего, будет частью эпителия конъюнктивы, не имея возможности приподнять край поражения. Однако может произойти перекрытие функций. Конъюнктивальная папиллома может быть пигментирована у людей с более темной кожей.

С точки зрения локализации, некоторые группы определили карункул как наиболее часто поражаемое место у взрослых (от 24 до 43% поражений), в то время как другие сообщили о бульбарном (от 42 до 52%)  и конъюнктивы предплюсны (38%)  как наиболее частые места. У детей и подростков наиболее частыми локализациями являются нижний свод (27%)  и карункул (33%) . В целом папилломы, как правило, локализуются в носовой и нижней частях конъюнктивы. возможно, объясняется аутоинокуляцией ВПЧ путем протирания глаз и сбора вируса медиально и снизу из-за естественного слезотечения.

Клинико-патологическая корреляция

Экзофитный паттерн может быть сидячим или на ножке и обычно покрыт многослойными неороговевающими клетками плоского эпителия и различным количеством бокаловидных и острых воспалительных клеток. Экзофитные поражения, возникающие над лимбом, имеют тенденцию быть сидячими и иметь акантотический плоский эпителий.

Инвертированные или эндофитные папилломы состоят из инвагинированных долек пролиферирующих неороговевающих клеток плоского эпителия, которые содержат бокаловидные клетки и растут по направлению к собственному веществу конъюнктивы. Инвертированный характер роста, который встречается довольно редко и имеет лишь несколько ссылок в литературе, несет в себе больший риск злокачественной трансформации. Было установлено, что различные типы конфигурации папиллом сосуществуют в одном и том же глазу .

В одном исследовании гистологические различия были отмечены в зависимости от статуса ВПЧ. ВПЧ-положительные папилломы в основном состояли из базалоидных клеток с внутриэпителиальными бокаловидными клетками, располагались экстралимбально и не проявляли эластоза. С другой стороны, ВПЧ-негативные папилломы обычно не имели бокаловидных клеток, располагались в перилимбальной области и были связаны с эластозом и ороговением эпителия. Это говорит о том, что ВПЧ может иметь специфический механизм патогенности и что в ВПЧ-негативных поражениях другие факторы, такие как УФ-излучение, могут быть провоцирующими агентами. Было высказано предположение, что перилимбальные поражения были более подвержены УФ-излучению по сравнению с нелимбическими областями , а солнечный эластоз был обычным явлением при УФ-повреждениях . Естественно, существуют исключения из этих общих выводов, и необходимы дополнительные исследования. Кроме того, хотя койлоцитоз (плоскоклеточные эпителиальные клетки, в которых гиперхроматическое ядро ​​смещено большой перинуклеарной вакуолью)  является важным морфологическим признаком ВПЧ-инфекции шейки матки; разные авторы показали, что это бесполезно для обнаружения ВПЧ в ткани конъюнктивы, так как его присутствие может варьироваться от 3 до 40%.

Доброкачественные папилломы могут иногда содержать участки дисплазии, которые характеризуются наличием цитологической атипии, утолщением эпителия, отсутствием бокаловидных клеток и фигурами митоза, выходящими за пределы базального слоя . При осмотре у лиц с гистологическими признаками дисплазии можно увидеть воспаление, ороговение, образование симблефарона и поражение конъюнктивы век. Кроме того, сидячие папилломы, а не папилломы на ножке, с большей вероятностью содержат очаги дисплазии. Тем не менее карцинома редко развивается из диспластической папилломы конъюнктивы.

Дифференциальный диагноз папилломы конъюнктивы

Множественные состояния могут в некоторой степени напоминать конъюнктивальные папилломы, включая доброкачественные поражения поверхностного эпителия (например, доброкачественная гиперплазия эпителия, киста эпителиального включения, кератоакантома и онкоцитома), сосудистые поражения (например, пиогенная гранулема), злокачественные поражения (например, OSSN, сально-клеточная и мукоэпидермоидная карцинома, конъюнктивальные лимфомы и меланотические меланомы), вторичные опухоли и другие глазные заболевания (например, фликтенулезный кератоконъюнктивит и внутренний ячмень или халязион) .

Пациентов следует расспросить об истории глазных операций и травм, злокачественных новообразованиях, иммунодефиците, наличии генитальных бородавок и факторах риска заболеваний, передающихся половым путем, генитального ВПЧ, статусе вакцинации, иммуносупрессии и воздействии ультрафиолетового излучения. У педиатрических пациентов следует выявить воздействие ВПЧ на мать.

Клиническое обследование помогает в категоризации опухоли и должно включать выворот века. Следует отметить характеристики поражения, такие как базальный размер и толщина, конфигурация (экзофитная, перевернутая или смешанная), внутренняя васкуляризация, питающие сосуды, наличие пигмента и расположение опухоли. Также полезно и рекомендуется фотографирование исходной и последующей щелевой лампы.

Пальпацию опухоли проводят при осмотре с помощью щелевой лампы с помощью ватного аппликатора под местной анестезией. Большинство папиллом должны свободно перемещаться по склере, при этом тело папилломы должно образовывать грибовидную форму на ножке, прикрепленной к конъюнктиве. С другой стороны, эпителиальное поражение, прорастающее нижележащую соединительную ткань, будет ощущаться прикрепленным к глазному яблоку и должно предполагать OSSN или субэпителиальный процесс, такой как лимфома и реактивная лимфоидная гиперплазия. Диффузные и нечетко очерченные поражения также должны вызывать подозрение в отношении злокачественного процесса, такого как сальная карцинома (педжетоидное распространение).

Биопсия конъюнктивальной папилломы является спорной. С одной стороны, гистопатологический анализ, показывающий ранее описанные характеристики, является золотым стандартом диагностики. С другой стороны, есть опасения, что резка в области поражения может привести к диссеминации вируса и возникновению новых поражений . Таким образом, эксцизионная биопсия предпочтительнее инцизионной биопсии. Точно так же неинвазивные методы диагностики in vivo могут помочь в лечении поражений поверхности глаза, традиционно включая импрессионную цитологию, а также относительно новые методы, такие как оптическая когерентная томография высокого разрешения (HR-OCT) переднего сегмента и ультразвуковая биомикроскопия (UBM).

Импрессионная цитология, давний диагностический метод, впервые описанный для использования в конъюнктиве в 70-х годах , представляет собой неинвазивное удаление эпителия глазной поверхности путем прикрепления к устройствам для сбора (фильтровальная бумага из ацетата целлюлозы или биопоровые мембраны) с последующим окрашиванием периодическая кислота-Шифф, гематоксилин-эозин и/или Папаниколау и цитологический анализ. Основными преимуществами являются относительно простой сбор образцов эпителия в амбулаторных условиях, обычная хорошая переносимость пациентами, сохранение лимбальных стволовых клеток, на которые можно воздействовать хирургическими методами, и возможность выявления гистопатологических аномалий, таких как дисплазия. Однако из-за некоторых недостатков импрессионная цитология потеряла популярность. Не все патологоанатомические лаборатории обрабатывают эти образцы из-за необходимости в опытном цитологе. Кроме того, поверхностные образцы не позволяют оценить инвазию или вовлечение краев.

Импрессионная цитология дала положительные результаты в 77–97% подтвержденных биопсией OSSN. Тем не менее, литературы недостаточно для его использования в диагностике конъюнктивальной папилломы. В одном исследовании значение импрессионной цитологии сравнивали с гистологией тканей при диагностике неоплазии глазной поверхности. К сожалению, только одна из 4 гистологически подтвержденных папиллом была положительной цитологией . Никакие другие исследования не сообщали о диагностической применимости этого диагностического метода при папилломах конъюнктивы, и поэтому на данный момент нельзя сделать никаких выводов.

По мере того, как визуализация переднего сегмента развивалась с улучшением качества изображения, упрощением работы и расширением возможностей применения, неинвазивная визуализирующая диагностика и наблюдение стали реальностью и все более ценными при лечении опухолей поверхности глаза. Хотя нет идеальных методов визуализации, эти инструменты могут помочь в диагностике и лечении таких состояний, как OSSN, исключая необходимость эксцизионной или инцизионной биопсии.

Быстрое бесконтактное получение ОКТ-изображений не требует высокой квалификации оператора, а интерпретировать изображения могут как опытные, так и начинающие клиницисты. Отличительные признаки папилломы конъюнктивы на ОКТ-ВР ранее не описывались. Мы обнаружили, что результаты HR-OCT папилломы конъюнктивы включают утолщенный гиперрефлективный эпителий с резким переходом в нормальный эпителий (гипорефлективный) или без него и обычно имеют куполообразную или дольчатую конфигурацию в случаях экзофитного типа роста (рис. 2 , а-г) . . Ядро с высокой васкуляризацией также можно визуализировать на HR-OCT (рис. 3 ).а и б). Тем не менее, патогномоничные данные не были выявлены, и необходимы исследования с большим размером выборки, которые сравнивают папилломы конъюнктивы с другими поражениями поверхности глаза, чтобы определить, какие другие ключевые результаты могут быть получены с помощью HR-OCT.

Папиллома конъюнктивы на оптической когерентной томографии высокого разрешения (HR-OCT). Фотография щелевой лампы 51-летнего белого мужчины с сидячей тарзальной конъюнктивальной папилломой. Направление и место сканирования HR-OCT (черная пунктирная стрелка). б. HR-OCT показывает четко очерченное куполообразное возвышение гиперрефлексивного эпителия.Фотография карункулярной папилломы у 66-летнего белого мужчины, сделанная щелевой лампой. Направление и место сканирования HR-OCT (черная пунктирная стрелка). На HR-OCT виден приподнятый, дольчатый и утолщенный гиперрефлективный эпителий.

Разрешение папилломы конъюнктивы на оптической когерентной томографии высокого разрешения (HR-OCT) с местным лечением интерфероном (IFN). Фотография щелевой лампы 54-летнего белого мужчины с сильно васкуляризированной сидячей бульбарной конъюнктивальной папилломой и соответствующим питающим сосудом. Направление и место сканирования HR-OCT (черная пунктирная стрелка). б. В этой папилломе виден приподнятый гиперрефлексивный эпителиальный слой без резкого перехода в нормальный эпителий. Гипорефлективные линии внутри очага поражения, вероятно, отражают затенение сосудов. в.Фотография с помощью щелевой лампы, показывающая полную регрессию поражения после 5 месяцев местного применения IFN (1 ME/мл 4 раза в день). Следует отметить, что фидерное судно также значительно уменьшилось в калибре. Направление и место сканирования HR-OCT (черная пунктирная стрелка). д. Утолщенная гиперрефлексивная эпителиальная масса разрешается на HR-OCT после лечения IFN. Нормальный гипорефлексивный эпителий указан стрелками.

С терапевтической точки зрения HR-OCT помогает подтвердить регрессию опухоли, позволяя проводить прямое измерение опухоли на сканограммах и сравнивать серийные изображения. После успешной медикаментозной терапии или оперативного вмешательства данные ОКТ-ВР могут подтвердить нормализацию эпителия (рис. 3 , а-г). Обнаружив малозаметные поражения, невидимые при клиническом осмотре, можно избежать преждевременного прекращения лечения.

Ограничения HR-OCT включают оптическое затенение более глубоких структур, которое может возникнуть при больших папилломах. Кроме того, поражения свода и/или мясца трудно визуализировать. В то время как морфологические изменения и изменения внутренней отражательной способности могут быть идентифицированы с помощью HR-OCT, в настоящее время разрешение еще не может идентифицировать клеточные изменения атипии.

UBM способен проникать в непрозрачные поражения поверхности глаза, оценивать наличие инвазии и визуализировать заднюю границу опухоли за счет аксиального разрешения (от 20 до 50 мкм). В отличие от HR-OCT, UBM требует прямого контакта с глазами. Кроме того, для получения и интерпретации изображений требуется квалифицированный технический специалист или поставщик медицинских услуг.

UBM оказался полезным для оценки глубины опухоли и инвазии в другие опухоли поверхности глаза, но его полезность ограничена при неинвазивных заболеваниях. Кроме того, нет исследований по его конкретному применению для папилломы конъюнктивы. В настоящее время УБМ остается дополнительным диагностическим инструментом для исключения других состояний, которые могут быть частью дифференциальной диагностики папилломы конъюнктивы.

Уход

В начале двадцатого века широкое хирургическое иссечение папилломы конъюнктивы с прижиганием остаточной конъюнктивы исторически рекомендовалось как лучший метод лечения . Хотя удаление с криотерапией по-прежнему является наиболее предпочтительным методом лечения некоторыми, послеоперационные рецидивы распространены и часто могут быть значительно хуже, чем первоначальное поражение. Из-за риска рецидива и распространения лечение папилломы конъюнктивы эволюционировало, чтобы включить нехирургические методы лечения, чтобы обеспечить менее инвазивное, более эффективное и устойчивое лечение. Появление топической химиотерапии и иммунотерапии расширило возможности лечения папилломы конъюнктивы, предоставив возможность не только первичного неинвазивного лечения, но и комбинированного адъювантного лечения наряду с хирургическим вмешательством.

После установления диагноза и степени папилломы конъюнктивы необходимо учитывать множество факторов, прежде чем принять решение о наилучшем методе лечения. Выбор терапии для каждого отдельного пациента зависит от возраста, системных сопутствующих заболеваний, локализации, протяженности и агрессивности папилломы, способности соблюдать медикаментозное лечение и/или пройти операцию, а также финансовых ограничений.

Учитывая, что в ряде случаев может происходить медленная спонтанная регрессия, наблюдение и заверение являются разумными и фактически показаны при небольших бессимптомных поражениях конъюнктивы . Рецидивы могут возникать после хирургического вмешательства, а манипуляции с тканями могут засевать незатронутые участки .

При подозрении на воспалительный процесс (например, пиогенную гранулему) можно рассмотреть возможность применения местных стероидов. Тем не менее, клиническое обследование и дополнительная визуализация обычно позволяют отличить эти два образования. Конъюнктивальная папиллома обычно не показывает регрессии опухоли при лечении кортикостероидами.

Для наблюдения за ростом или изменениями у пациентов следует получать серийные фотографии с помощью щелевой лампы с частотой осмотра от 3 до 6 месяцев в зависимости от уровня беспокойства и прогрессирования.

Варианты лечения

Интерферон альфа-2b

Интерферон (ИФН) представляет собой эндогенный иммуномодулирующий гликопротеин, высвобождаемый различными иммунными клетками с противовирусными, антимикробными и противоопухолевыми функциями. Его антионкогенный механизм действия включает повышенную иммуногенность за счет усиления функции дендритов и Т-клеток, а также прямое воздействие на опухолевые клетки посредством индукции апоптоза раковых клеток. При использовании в рекомбинантной форме местное введение IFN альфа-2b (IFN α-2b) также приводит к антипролиферативному и антиангиогенному действию. IFN успешно применяется для лечения других заболеваний, связанных с ВПЧ, таких как генитальная папиллома, цервикальная интраэпителиальная неоплазия. Кроме того, он может быть полезен при высоковаскуляризированных карциномах, хотя эти механизмы действия недостаточно изучены. Кроме того, терапевтические эффекты IFN также объясняются его противовирусными свойствами .

Интерферон также можно вводить подкожно для системного действия, местно или внутри очага поражения. Что касается системного применения, то об использовании ИФН для лечения папилломы конъюнктивы впервые сообщили Lass et al. в 1987 году. В этом исследовании интерферон альфа-N1 (IFN α-N1) применялся внутримышечно в качестве послеоперационной адъювантной терапии у 5 пациентов с множественными рецидивирующими папилломами конъюнктивы. Внутримышечные инъекции IFN α-N1 в количестве 5 миллионов международных единиц/м 2 (MIU/м 2 ) вводили ежедневно в течение 1 месяца, а затем 2 или 3 раза в неделю в течение еще 5 месяцев. Несмотря на первоначальный супрессивный эффект, рецидив наблюдался у 3 из 5 пациентов после снижения дозы или отмены интерферона. де Кейзер сообщил об использовании системного IFN, вводимого подкожно 3 раза в неделю (5 × 106  U) в течение 6 месяцев для папилломы конъюнктивы, что привело к уменьшению, но не разрешению рецидивирующих папиллом конъюнктивы у 38-летней женщины. С другой стороны, в другом отчете о системном IFN, вводимом подкожно 3 раза в неделю в течение 6 месяцев у 5-летнего ребенка с 2-летней историей папилломы конъюнктивы, положительной по результатам ПЦР-11, сообщалось о разрешении поражения . В этом случае через 6 месяцев на предплечье появилась кожная бородавка, которая была положительной на ВПЧ 27 типа и была успешно вылечена путем иссечения и криотерапии. В течение 2-летнего периода наблюдения дополнительных рецидивов папиллом не было.

Интерферон также можно вводить непосредственно на поверхность глаза, местно или внутри очага поражения, и выбор зависит от локализации и размера папилломы . В 2002 году Шехтер и др. впервые описали успешное применение местного IFN α-2b в качестве первичной терапии одной ВПЧ-положительной и одной ВПЧ-негативной папилломы конъюнктивы . IFN α-2b в дозе 1 млн МЕ/мл вводили 4 раза в день до достижения клинического разрешения, которое наступало через 3 месяца и 6 недель соответственно, без рецидивов через 40 и 18 месяцев наблюдения.

Фалько и др. представили еще один случай, который ответил на первичное лечение местным IFN α-2b (1 ME/мл 4 раза в день), что привело к регрессии опухоли всего за 2 недели. Наконец, местный IFN привел к разрешению в случае рекальцитрантной папилломы с 4-летней историей 12 рецидивов (леченных хирургическим удалением, криотерапией, 5-фторурацилом, системным IFN-α и СО2- лазером ). Однако новое поражение появилось через 22 месяца после первоначальной регрессии с помощью IFN и было пролечено повторным местным применением IFN, что привело на этот раз к 7-летнему периоду отсутствия опухоли.

Мы также выступаем за использование местного интерферона в качестве основного лечения (самостоятельно или с последующим хирургическим вмешательством, если необходимо) в дозе 1 млн МЕ/мл 4 раза в день.

Рецидивирующая многоочаговая папиллома конъюнктивы лечится сопутствующим местным применением интерферона (ИФН) и циметидина. а . Сидячие (черные стрелки) и карункулярные папилломы на ножке (белая стрелка) на поверхности глаза 51-летнего белого мужчины. Обратите внимание на спонтанные внутриочаговые кровоизлияния в пальпебральном поражении. В анамнезе у пациента была папиллома конъюнктивы на том же глазу, леченном местным IFN 6 лет назад, а также венерические бородавки. б. После 6 месяцев местного применения ИФН в дозе 1 млн МЕ/мл 4 раза в день и 1 месяца перорального применения циметидина в дозе 800 мг 3 раза в день поражение разрешилось, и остались только фолликулы (пунктирная белая стрелка).

Местная терапия может рассматриваться при всех поражениях, но при более крупных опухолях может потребоваться хирургическое иссечение после химиотерапии. Опухоли в местах, где длительный контакт с лекарствами для местного применения затруднен (например, края век), как правило, не реагируют на местную терапию. Необходимо также учитывать неудовлетворительное соблюдение требований и проблемы с затратами. В таких случаях, а также в случаях обширных или рецидивирующих папиллом или тех, которые плохо реагируют на местное лечение, можно попробовать внутриочаговые инъекции IFN.

По сравнению с каплями IFN, инъекции имеют то преимущество, что гарантируют соблюдение режима лечения. Что касается эффективности, то об успешном первичном лечении внутриочаговым введением только IFN α-2b не сообщалось(за исключением пегилированного IFN α-2b, описанного ниже). Вместо этого во многих исследованиях сообщалось о комбинированном подходе к рецидивирующим и резистентным папилломам. Например, глазные капли ИФН для местного применения в сочетании с субконъюнктивальным и внутриочаговым ИФН (0,3 мл концентрации 6 ММЕ/мл) приводили к регрессии опухоли через 2 недели; однако поражение рецидивировало через 6 недель после прекращения лечения. В этом случае дополнительные внутриочаговые инъекции IFN и местный IFN привели к регрессии опухоли через 6 недель наблюдения. Также задокументировано успешное лечение рецидивирующих папиллом носослезной системы с помощью местных и внутриочаговых инъекций. Наконец, лечение каплями IFN у 7-летнего ребенка с 4 папилломами привело к регрессу большого поражения носовой бульбарной конъюнктивы, но не тех опухолей, которые остались в латеральном уголке глазной щели и веках. Внутриочаговые инъекции IFN этих невосприимчивых опухолей привели к полному разрешению 2 из 3 поражений.

Пегилированный интерферон (PegIFN) α-2b более эффективен, чем IFN α-2b in vitro, в то время как профили безопасности и переносимости аналогичны . Кроме того, пегилирование терапевтических белков является хорошо зарекомендовавшим себя методом замедления клиренса, что приводит к уменьшению дозы. Инъекции PegIFN α-2b были описаны, когда все другие методы (включая 12 операций и дополнительное лечение) оказались неэффективными у 23-летней женщины с подтвержденной папилломой конъюнктивы, ассоциированной с ВПЧ 6 . Еженедельные инъекции pegIFN α-2b непосредственно в папиллому привели к разрешению папилломы через 2 месяца без рецидива или побочных эффектов через 2 года без лечения. Недостатком PegIFN является его более высокая стоимость по сравнению с IFN.

Непонятно, почему одни очаги реагируют на IFN, а другие нет. Многие факторы могут играть роль, включая размер опухоли, расположение, продолжительность, статус ВПЧ, иммунный статус, концентрацию лекарств и частоту приема лекарств .

Местные глазные капли IFN обычно мягко воздействуют на поверхность глаза и хорошо переносятся, за исключением легкой гиперемии конъюнктивы, фолликулярного конъюнктивита и иногда поверхностного кератита. Это делает местный интерферон привлекательным для педиатрической популяции и пациентов с любыми проблемами поверхности глаза. К сожалению, в Соединенных Штатах стоимость высока, примерно 600 долларов в месяц, хотя в других странах она может быть намного меньше. Кроме того, капли используются не по прямому назначению, и для приготовления препаратов требуется аптека. Дополнительные вопросы, которые следует учитывать, включают необходимость непрерывной обработки, соблюдение требований и требования к охлаждению.

Внутриочаговые инъекции также хорошо переносятся, но имеют более выраженные побочные эффекты, чем местные глазные капли. К ним относятся гриппоподобные симптомы, такие как миалгии и лихорадка, наблюдаемые у трети пациентов , которые можно облегчить, принимая пероральные жаропонижающие (например, 1000 мг перорального ацетаминофена) во время инъекции и каждые шесть раз. часов после этого. Инъекции, однако, имеют то преимущество, что они коммерчески доступны в виде порошка или готового раствора для инъекций и не требуют смешивания .

Митомицин С

Митомицин С (MMC) представляет собой алкилирующий агент, полученный из актинобактерии Streptomyces caespitosus, который оказывает противоопухолевый эффект за счет перекрестного связывания ДНК]. Он был успешно использован в OSSN. Данных о его использовании для доброкачественных плоскоклеточных папиллом недостаточно.

Первое сообщение о местном лечении плоскоклеточной папилломы MMC было получено у пациента с диффузным рецидивом опухоли после 4 хирургических иссечений с криотерапией . Его использовали как дополнение к иссечению. Через 7 дней после пятого удаления был назначен курс ММС 0,02% капель (4 раза в день в течение 2 недель) с целью предупреждения рецидива опухоли. За период наблюдения 24 мес рецидивов не отмечено. Кроме того, MMC также используется в качестве основного лечения. В одном случае 4 цикла местного применения ММС 0,04% (4 раза в день; циклы продолжительностью одна неделя и одна неделя перерыва) привели к полному исчезновению опухоли и были успешно использованы в качестве альтернативы у пациента с ослабленным иммунитетом, который не ответил на местное лечение интерфероном. терапии, возможно, из-за одновременного применения такролимуса. Однако также сообщалось о неэффективности лечения первичным местным применением ММС 0,04% (4 раза в день, три однонедельных цикла).

MMC имеет более высокую частоту побочных эффектов по сравнению с IFN, наиболее распространенными из которых являются глазной дискомфорт и боль и гиперемия конъюнктивы . Дефицит лимбальных стволовых клеток был зарегистрирован у 12-24% пациентов с OSSN, получавших MMC, особенно при более длительном курсе лечения. Другие осложнения включают рецидивирующие эрозии роговицы и кератопатию, перфорацию роговицы, вторичную глаукому и катаракту, а также эпифору из-за точечного стеноза в 14% случаев. Следовательно, мы выступаем за использование точечных пробок во время лечения.

Учитывая этот профиль побочных эффектов, местное применение MMC обычно рассматривается в тех случаях, когда IFN неэффективен или слишком дорого стоит. 

5-фторурацил

5-фторурацил (5-ФУ) является аналогом пиримидина, который блокирует синтез ДНК и РНК путем ингибирования тимидилатсинтазы . Насколько нам известно, в литературе имеется только одна статья, в которой сообщается об использовании 5-ФУ в качестве основного и адъювантного лечения рецидивирующей папилломы конъюнктивы. Они описывают 35-летнюю женщину и 75-летнего мужчину. В первом случае после десятого рецидива ранее доброкачественных папиллом с новыми признаками дисплазии и карциномы in situ (CIS) применяли местно 5-ФУ 1% (4 раза в сутки; длительность авторы не указывали). Однако улучшения не наблюдалось, и лечение было прекращено из-за нескольких побочных эффектов, таких как эрозии роговицы и конъюнктивы. Во втором случае постэксцизионный рецидив доброкачественной папилломы лечили топическим 1% 5-ФУ 4 раза в сутки. Эктропион и эрозия роговицы были отмечены через 4 недели лечения и не исчезли, несмотря на постепенное снижение дозировки 5-ФУ. Затем опухоль вырезали и возобновили адъювантное 3-месячное местное лечение 1% 5-ФУ в сочетании с ретиноидной мазью (для предотвращения побочных эффектов со стороны роговицы). Повторный рецидив произошел через 3 месяца.

Мы использовали циклический 5-ФУ 1% (1 неделя приема, 3 недели перерыва) у пациента с рецидивирующими папилломами через 2 года после разрешения местного лечения ИФН. После 6 циклов 5-ФУ опухоли рассосались (рис. 5 а и б). Однако через 11 месяцев папиллома рецидивировала.

Рис. 5

Рецидив папилломы конъюнктивы лечили 5-фторурацилом (5-ФУ). а . 78-летняя белая женщина поступила с медиально локализованным рецидивом ранее подтвержденной биопсией плохо определяемой папилломы, покрывающей всю правую верхнюю тарзальную конъюнктиву, и лечилась местным интерфероном 2 годами ранее. Вход: обратите внимание на тонкую ветвящуюся васкуляризацию. б. После 4 циклов 5-ФУ 1% (1 неделя приема, 3 недели перерыва) поражение значительно улучшилось, папилломатозный вид уменьшился. 2 дополнительных цикла 5-ФУ привели к разрешению опухоли. К сожалению, поражение повторилось через 11 месяцев.

5-FU имеет относительно больше побочных эффектов, чем IFN, но в целом хорошо переносится. Иногда он может вызывать глазную боль, гиперемию конъюнктивы, отек век, поверхностный кератит, нитевидный кератит и редко может вызывать поверхностное расплавление стромы . С этими симптомами обычно справляются местные слезы без консервантов, короткий курс преднизолона и вазелин на веках.

Циметидин

Циметидин является пероральным антагонистом Н2-гистаминовых рецепторов , в основном используемым для лечения пептических язв. Однако в высоких дозах циметидин демонстрирует иммуномодулирующие эффекты, вызванные ингибированием супрессорных Т-клеточных Н2 рецепторов и усилением реакции гиперчувствительности замедленного типа . Циметидин использовался в качестве альтернативного и безопасного лечения у детей с множественными резистентными кожными бородавками, а также с рецидивирующим респираторным папилломатозом . Важно отметить, что хотя три неконтролируемых исследования показали успешное лечение кожных бородавок циметидином, три плацебо-контролируемых двойных слепых исследования не подтвердили этот клинический эффект. Тенденция к повышению эффективности наблюдалась у более молодых пациентов и при более высоких дозах .

Что касается конъюнктивальной папилломы, циметидин был назначен в качестве основного лечения, но существует мало публикаций, поддерживающих его использование с переменным и непредсказуемым эффектом. В одном сообщении описана резкая регрессия опухоли, отмеченная после 4 месяцев перорального лечения (30 мг/кг/день) у 11-летнего мальчика, когда предшествующие терапевтические методы (эксцизионная биопсия, криотерапия и местное введение MMC 0,04%) не привели к разрешению опухоли. Из 6 зарегистрированных случаев в другом исследовании поражения у 2 детей не изменились при терапии циметидином, 3 поражения у взрослых имели частичную регрессию и 1 поражение у взрослого полностью разрешилось. Мы успешно использовали пероральный циметидин (800 мг 3 раза в день) отдельно для папилломы тарзальной конъюнктивы (рис. 6 ).а и б) и в сочетании с местным ИФН при обширных папилломах (рис. 4 а и б). Хотя мы обычно назначаем циметидин перорально всем пациентам с папилломами конъюнктивы, по нашему личному опыту, только около 10% реагируют.

Рис. 6

Первичное лечение папилломы конъюнктивы циметидином. а . Квадратная папиллома, расположенная на тарзальной конъюнктиве 53-летнего белого мужчины с историей использования мягких контактных линз и гигантским папиллярным конъюнктивитом. Обратите внимание на конфигурацию сосуда в виде «шпильки». б. Через 3 месяца первичного лечения только пероральным циметидином (800 мг 3 раза в день) опухоль полностью регрессировала. Рецидивов при последующем наблюдении в течение 16 мес не наблюдалось.

Пероральный циметидин также использовался в случаях массивных и резистентных папиллом конъюнктивы в качестве предоперационной или послеоперационной адъювантной терапии для уменьшения нагрузки по удалению опухоли . Регрессия опухоли отмечена через 4 месяца перорального лечения (30 мг/кг/сут) у 9-летнего пациента. Уменьшение опухоли с помощью циметидина уменьшило потребность в обширной резекции конъюнктивы. Это снизило риск послеоперационного рубцевания конъюнктивы, симблефарона и анкилоблефарона и дефицита лимбальных стволовых клеток . Авторы обоих исследований утверждают, что системных или местных побочных эффектов не наблюдалось.

 

Лазерная фотокоагуляция со сканированием рисунка

Лазерная фотокоагуляция со сканированием рисунка представляет собой полностью интегрированную систему лазерного сканирования для фотокоагуляции, которая была предложена для лечения папилломы конъюнктивы в качестве альтернативы в условиях ограниченных ресурсов с ограниченным доступом в операционную.

Паттерн-сканирующая лазерная фотокоагуляция обычно применяется после местной анестезии и инстилляции 1% толуидинового синего для окрашивания областей с высокой митотической активностью, при этом обработка проводится на площади 2 мм за краями опухоли (20–100 мс, 600–1800 Вт, размер пятна 200 мкм, 300–1400 выстрелов в зависимости от размера поражения и переносимости пациентом). Пациенты отмечали легкий дискомфорт во время лазерной процедуры, которая продолжалась в течение одного-двух дней, но не требовала применения анальгетиков. Других побочных эффектов и осложнений не отмечено.

Этот терапевтический метод был использован для первичного лечения 7 глаз 6 пациентов с папилломами конъюнктивы, как на ножке, так и на широком основании. Полное разрешение было отмечено у всех 6 пациентов в среднем после 2,3 сеансов (от 1 до 6, до разрешения с помощью биомикроскопии с щелевой лампой). В сроки наблюдения от 12 до 15 мес у всех пациентов рецидивов не отмечено.

Этот метод может быть более доступным и экономически эффективным, однако необходимы дополнительные исследования для установления эффективности и рентабельности.

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия — это минимально инвазивное лечение, при котором используется видимый свет для активации фотосенсибилизирующего препарата, который может привести к разрушению опухоли под действием активных форм кислорода . Фотодинамическая терапия использовалась для лечения плоскоклеточного рака и сосудистых опухолей, а также была описана Kaliki et al. при лечении одного пациента с папилломой конъюнктивы . Авторы отмечают полную регрессию карункулярной папилломы после однократного сеанса фотодинамической терапии. До сих пор никаких дополнительных отчетов не публиковалось.

Хирургическое лечение

С момента популяризации Shields et al. техника широкой резекции «бесконтактная» стала традиционным методом хирургического лечения поражений конъюнктивы с потенциалом расширения . Процедура обычно выполняется под контролем анестезии с региональной блокадой. Для иссечения обычно используются конъюнктивальные щипцы и тупые ножницы, при этом стараются не касаться опухоли хирургическими инструментами.

При конъюнктивальной папилломе хирургическое удаление было связано с рецидивами, которые могут привести к более тяжелым папилломам, чем до операции, из-за посева и выделения вирусных частиц в окружающие ткани. Идентификация микроскопического заболевания за пределами клинически идентифицированного поражения не является легко заметной, и поэтому может произойти неполная эксцизионная биопсия.. Кроме того, последующие операции могут не только увеличить риск дополнительных рецидивов, но и привести к дальнейшим рубцовым изменениям роговицы и конъюнктивы и даже дефициту лимбальных стволовых клеток при обширных иссечениях.

Применение двойной криотерапии методом замораживания-оттаивания к окружающим тканям, как известно, снижает послеоперационные рецидивы, наблюдаемые при других резекциях опухолей поверхности глаза, и, таким образом, имеет потенциальную пользу при лечении папиллом, хотя рецидивы наблюдались даже после того, как криотерапия была добавлена ​​к хирургическое удаление папилломы . Криотерапия в офисе также может использоваться при небольших поражениях, подобно лечению бородавок в других частях тела.

Мы рекомендуем модифицированную методику двойного замораживания-оттаивания, включающую первое применение криотерапии на всю опухоль для уничтожения папилломатозных эпителиальных клеток и, теоретически, минимизации посева вируса с последующим повторным применением к основанию опухоли для одновременного удаления. Эта вторая полная криотерапия опухоли позволяет проводить тракцию поражения без манипуляций с щипцами, в то время как иссечение выполняется одновременно в его замороженном состоянии (рис. 7 a-f) . При удалении основание прижигается. Криотерапия также применяется ко всем краям конъюнктивы .

Рис. 7

Хирургическое иссечение, криотерапия и инъекция интерферона (ИФН) α-2b для лечения плоскостных и множественных бульбарных папиллом конъюнктивы. а , б . У 6-летнего чернокожего мальчика с 1-летнего возраста выявлены множественные папилломатозные поражения карункула/складки ( а ) и бульбарной конъюнктивы ( а, б ). Из-за возраста пациента и неспособности матери применять местно ИФН, принято решение о хирургическом лечении. в. Сначала к папилломе была применена полная криотерапия с целью минимизировать распространение вируса во время последующих манипуляций. д.Затем был проведен второй цикл криотерапии всей опухоли до ее основания. В замороженном состоянии поднятие замороженного комплекса опухоль-зонд позволило удалить опухоль с помощью техники «бесконтактного» и краев 2 мм без необходимости использования щипцов. Затем выполняли прижигание и криотерапию на границах иссеченной конъюнктивы и тенонова ложа, а также введение ИФН α-2b (3 ММЕ/0,5 мл). Амниотическую оболочку ушивали, чтобы закрыть оставшийся дефект конъюнктивы. е, ф. Через месяц после операции места иссечения хорошо заживали, папилломы не визуализировались. Амниотическую оболочку фиксировали узловыми викриловыми швами на тарзальной конъюнктиве.

После удаления опухоли для закрытия дефекта конъюнктивы можно использовать подрыв конъюнктивы и первичное закрытие, аутотрансплантат из парного глаза, амниотическую мембрану или даже трансплантацию слизистой оболочки щеки . Культивированный трансплантат клеток конъюнктивы также успешно применялся после удаления множественных папиллом конъюнктивы у 10-летнего ребенка. По мнению авторов, этот метод обеспечивает более раннюю эпителизацию по сравнению с традиционным использованием амниотических мембран, что приводит к более быстрому заживлению и снижению частоты образования рубцов. Тем не менее, наш предпочтительный метод закрытия — криоконсервированный трансплантат амниотической мембраны человека (АМТ), который способствует быстрой эпителизации, сохраняет оставшуюся конъюнктиву и лимбальные стволовые клетки и широко доступен без необходимости предоперационной обработки (как при культивированные клеточные трансплантаты). Швы, углубляющие свод, и кольца симблефарона следует рассматривать при операциях на конъюнктиве свода и предплюсны, чтобы предотвратить укорочение свода. Как описано ниже, мы предпочитаем инъекцию 3 млн МЕ/0,5 мл IFN α-2b в конце операции.

Мы рассматриваем возможность хирургического вмешательства у пациентов с большими поражениями или поражениями на ножке, которые являются симптоматическими, а также у детей, у которых амблиопия вызывает беспокойство. В конечном счете, при выборе между медикаментозным лечением и хирургическим вмешательством должен применяться индивидуальный подход.

Адъювантная медикаментозная терапия

MMC также вводили интраоперационно в качестве адъювантного агента после хирургического иссечения. О его интраоперационном применении для лечения папилломы конъюнктивы впервые сообщили в 1996 г. У 5-летней  девочки возникли рецидивирующие бульбарные и пальпебральные папилломы конъюнктивы после многократного лечения, включая криотерапию, 3 удаления плюс криотерапию, 3 удаления с интраоперационной инъекцией интерферона и послеоперационное местное введение интерферона (4 раза в день в течение 2 недель). Рецидивы отмечались после каждой операции, при этом папилломы росли быстрее и крупнее. Ее успешно лечили с помощью седьмого хирургического иссечения и интраоперационного применения ММС (0,3 мг/мл в течение 3 мин), что привело к безрецидивному интервалу не менее 24 месяцев с развитием небольшого симблефарона как осложнения.

С тех пор исследования показали, что интраоперационная MMC эффективна даже при очень обширных поражениях . Хирургическое иссечение с криотерапией и интраоперационной MMC успешно ликвидировало диффузную папиллому бульбарной конъюнктивы с легкой ядерной атипией, вторгающейся в роговицу, и папиллому карункула на ножке с легкой дисплазией. Рецидивов в сроки наблюдения 10 и 3 года соответственно не отмечено. Хирургическое иссечение с интраоперационной ММС также было эффективным у ребенка с обширными поражениями бульбарной и тарзальной конъюнктивы, покрывающими большую часть глазной щели. Осложнений не зарегистрировано, рецидивов в течение 10 месяцев после операции не наблюдалось.

ММС наносят в концентрации 0,2 или 0,3 мг/мл через целлюлозную губку, которую держат в области иссечения в течение 2–3 мин с последующим обильным промыванием физиологическим раствором . Хотя сообщалось о серьезных осложнениях при использовании интраоперационной MMC, таких как перфорация роговицы и склеры и эндофтальмит, вторичный по отношению к расплавлению склеры , другие не сообщали о серьезных побочных эффектах при использовании для лечения конъюнктивальной папилломы или других поражений поверхности глаза. Потенциальные осложнения можно уменьшить, избегая нанесения ММС непосредственно на склеральное ложе . Мы выступаем за использование плоского куска пластика (который можно получить из одноразовой упаковки нескольких хирургических инструментов), вырезанного по размеру обнаженной обнаженной склеры и помещенного в качестве платформы под губки MMC, чтобы избежать их прямого контакта со склерой. Это позволяет обрабатывать края конъюнктивы барьером между ММС и склерой.

Местные и/или интраоперационные адъювантные иммуно- и химиотерапевтические агенты, такие как IFN α-2b или MMC, вводят в дополнение к иссечению в попытке снизить риск рецидивов, особенно при резистентных и агрессивных папилломах. Как указано выше, если требуется хирургическое вмешательство, рекомендуемый нами хирургический подход состоит из комбинации «бесконтактной» хирургической техники с дополнительной криотерапией с двойным замораживанием-оттаиванием и внутриочаговым введением IFN α-2b (3 MIU/0,5 мл) во время операции. . Тем не менее, нет рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих эффективность хирургической резекции с адъювантной терапией и без нее, а рекомендации по лечению в основном основаны на небольших или неподтвержденных сообщениях. Недавняя публикация показала, что эксцизионная биопсия, криотерапия. Рецидивов в течение 14 мес не отмечено. Другие авторы также отдают предпочтение тройному подходу с полным иссечением опухоли, криотерапией и дополнительным пероральным приемом циметидина (300–400 мг 3 раза в день) и/или местного IFN α-2b в течение 3 месяцев после операции . Несмотря на предпринятый комбинированный подход к лечению, рецидивы, к сожалению, все еще могут возникать .

Динитрохлорбензол

Динитрохлорбензол (DNCB) — это химическое вещество, впервые идентифицированное при изучении глутатион-S-трансфераз и вызывающее реакцию гиперчувствительности IV типа. Его протокол лечения папилломы конъюнктивы включает однократное местное применение DNCB на предплечье для повышения чувствительности тела. После нанесения сенсибилизация подтверждается появлением заметной вспышки на месте испытания. Затем DNCB можно наносить непосредственно на конъюнктивальную папиллому, как местно, так и внутри очага поражения в нескольких случаях.

Иммунотерапия DNCB использовалась для лечения конъюнктивальной папилломы со смешанными результатами. В 1981 году впервые было сообщено об успешном применении иммунотерапии DNCB (местные и субконъюнктивальные инъекции) у 24-летнего мужчины, который страдал рецидивирующей доброкачественной папилломой с атипией и резистентной к электрокоагуляции, хирургическому иссечению и криохирургии. Пациенту стало лучше после 7 применений DNCB в течение 8 недель (уменьшение исходной массы папилломы на 50%). Однако он был потерян для последующего наблюдения, а затем снова появился с поражением, увеличенным в размерах. Он прошел еще 6 курсов лечения DNCB и оставался без опухоли в течение 10 месяцев. Аналогичные результаты были получены 2 года спустя, когда DNCB применяли в качестве адъювантной терапии после хирургического удаления рецидивирующих папиллом у 4-летнего мальчика. Рецидивов в течение 8 мес не отмечено. Тем не менее, в третьем отчете о случаях не было показано разрешения поражения при местном применении DNCB для лечения рецидивирующих папиллом (увеличение концентрации с 0,1 до 2%). Что касается побочных эффектов, были отмечены рубцевание роговицы и поверхностная периферическая васкуляризация .Таким образом, роль DNCB в лечении папилломы конъюнктивы остается неубедительной.

Антиваскулярный эндотелиальный фактор роста (анти-VEGF)

Бевацизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против активности фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), которое ингибирует ангиогенез.

Недавно сообщалось о его использовании в качестве адъювантной терапии не по прямому назначению при рецидивирующей папилломе конъюнктивы. Больной 29 лет с 3 рецидивами папилломы после хирургического удаления в анамнезе получил однократно субконъюнктивально бевацизумаб (0,2 мл, 25 мг/мл) интраоперационно после повторной эксцизионной биопсии. Через 37 мес наблюдения рецидивов не отмечено. Других сообщений о применении бевацизумаба для лечения папилломы конъюнктивы в литературе нет.

Что касается побочных эффектов, то в приведенном выше исследовании их не было. Кроме того, никаких местных или системных побочных эффектов не наблюдалось при использовании анти-VEGF агентов для лечения OSSN . Однако стоимость инъекций анти-VEGF может ограничивать их использование . Хотя потенциально эффективен и безопасен, необходимы более масштабные исследования роли анти-VEGF в лечении папилломы конъюнктивы.

Лазерная терапия на углекислом газе (CO 2 )

Этот подход, впервые использованный отоларингологами для папиллом трахеи и гортани, заключается в использовании инфракрасного CO 2 -лазера, который создает температуру около 750 градусов по Фаренгейту. Термическое повреждение не только точно разрушает окружающие 100 мкм ткани, но также считается, что оно снижает вероятность заражения вирусом за счет инактивации ВПЧ и закупорки лимфатических сосудов . Это лечение может обеспечить бескровное поле лечения с минимальным индуцированным повреждением и рубцеванием, что делает его хорошо переносимым пациентами .

Лазерная терапия CO 2 использовалась в 1980-х годах одновременно с хирургическим иссечением для лечения высокоагрессивных и рецидивирующих конъюнктивальных папиллом, не поддающихся предшествующим хирургическим иссечениям, криотерапии, химиотерапии и иммунотерапии . В 75 случаях рецидивов конъюнктивальных папиллом, которые были выпарены с помощью CO 2 -лазера и наблюдались более 2 лет, наблюдалось 2 рецидива. 

В период медикаментозного лечения пациенты должны наблюдаться каждые 1–2 месяца для оценки ответа на лечение и выявления возможных нежелательных явлений. Пациентов, прошедших хирургическое лечение, обычно осматривают через 1 день, 1 неделю, 1 месяц и каждые пару месяцев после операции. После разрешения, как правило, показано последующее наблюдение каждые 3 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев в течение второго года и ежегодно для исключения рецидива.

Частота рецидивов после всех видов лечения колеблется от 3 до 27%. Эти показатели выше у детей и подростков по сравнению со взрослыми. В исследовании с участием 22 пациентов более высокая частота рецидивов наблюдалась при одном хирургическом иссечении (50%, 4 из 8) по сравнению с хирургическим удалением и адъювантной терапией (криотерапия, CO2- лазер или MMC) (7,1%, 1 из 8). 14). В другом исследовании с участием 73 пациентов рецидивы после эксцизионной биопсии и криотерапии были ниже и отмечены только у 1 из 61 пролеченного пациента. Этих исследований очень мало, чтобы делать выводы.

Другие факторы, связанные с более частым рецидивом, включают бульбарную конъюнктивальную локализацию и поражение роговицы Никакой связи между ВПЧ 16 и 18, типами высокого риска и рецидивом поражения после хирургического удаления отмечено не было Гистопатологически было обнаружено, что рецидивирующие папилломы проявляют умеренную или тяжелую эпителиальную дисплазию и более высокую митотическую активность (на что указывает положительное окрашивание на Ki67 и p53) по сравнению с нерецидивирующими папилломами 

Для OSSN было показано, что наличие микроскопического заболевания на границе поражения может увеличить риск рецидива Это может относиться и к папилломам; однако это не было показано.

Выводы и заключение

Папиллома конъюнктивы — доброкачественная эпителиальная опухоль конъюнктивы, которая может возникнуть в любом возрасте у детей и взрослых. HR-OCT — это неинвазивный диагностический инструмент, который может помочь идентифицировать поражения без необходимости биопсии и оценить эффективность лечения. Папилломы можно лечить медикаментозно, хирургически или с помощью комбинированного подхода в зависимости от пациента и опухолевых факторов. Наблюдение также возможно при небольших и бессимптомных опухолях. Медикаментозное лечение обычно предпочтительнее, учитывая теоретически более низкий риск заражения вирусом. При использовании перед операцией медикаментозная терапия может уменьшить объем поражения и свести к минимуму иссечение ткани. Для папиллом, требующих хирургического удаления, следует рассмотреть метод «бесконтактной» терапии наряду с криотерапией и интраоперационной инъекцией MMC или IFN для снижения риска рецидивов.

Несмотря на доброкачественный характер опухоли, лечение может быть затруднено из-за возникновения неэффективности лечения и рецидивов после медикаментозных и хирургических вмешательств. Существует мало опубликованных данных об использовании местной химиотерапии в качестве первичных вмешательств, и в целом из нашего опыта, а также из обзора литературы кажется, что поражения с более высокой степенью дисплазии, как правило, лучше реагируют на местную химио- и иммунотерапию. . Поражения без признаков дисплазии кажутся более стойкими и устойчивыми к местному лечению. Мы предполагаем, что это происходит из-за более высокого оборота клеток в поражениях с более диспластическими признаками, что делает их более восприимчивыми к местной химио- и иммунотерапии.

Учитывая, что конъюнктивальная папиллома встречается относительно редко, большая часть данных получена из отчетов и серий, и прямых сравнений между подходами к лечению этого сложного состояния пока нет. Надеемся, что будущее принесет новые эффективные терапевтические возможности для пациентов с этим заболеванием.

Сокращения

5-ФУ:

5-фторурацил

СНГ:

карцинома на месте

СО2:

углекислый газ

DNCB:

динитрохлорбензол

Н2:

гистамин 2

ВИЧ:

Вирус иммунодефицита человека

ВПЧ:

вирус папилломы человека

HR-октябрь:

оптическая когерентная томография высокого разрешения

ИФН:

интерферон

мм:

миллиметр

ММС:

митомицин С

РС:

миллисекунды

ОСНН:

плоскоклеточная неоплазия глазной поверхности

ПЦР:

полимеразной цепной реакции

привязка:

пегилированный

ПВ:

вирус папилломы

УБМ:

ультразвуковая биомикроскопия

УФ:

ультрафиолет

Клиника МедПрофи 24 – забота о вашем здоровье 24/7
Logo